同样是间甲酚,不同的工艺却决定了它的命运

化学就是这样一件奇妙的事情,同样名称和结构的化合物,来源却可以是千差万别。例如一杯水放在面前,它或许是如夏花之绚烂生于氢气和氧气的爆炸声中(2H2+O2=2H2O),也可以是因为酸和碱的相遇而无声无息地诞生(H2SO4+2NaOH=Na2SO4+2H2O)……

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同样是间甲酚,化工界也有着不同的生产工艺,生产工艺的不同决定了有的间甲酚适宜用于医药制剂,而有的则只能成为一般的化工产品。间甲酚作为重要的化工原料,最初只是从煤焦油中提取;第二次世界大战后,也可从炼油厂的废碱液中回收。自20世纪60年代中期以来,人类开始越来越大规模地采用人工合成方法生产间甲酚。“合成间甲酚”现在占世界大部分需求,主要供应欧洲和日本;只有少部分的需求由“天然间甲酚”,即来自煤焦油和炼油厂废液的间甲酚来满足。

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  1. 煤焦油中提取

焦油间甲酚的主要来源是高温焦炉焦油(组成和后处理→焦油和沥青),通过在 900-1300°C 的烟煤水平室焦化生产冶金焦炭获得。酚类通过用氢氧化钠溶液萃取分离,所得粗酚的组份会差异很大。例如,以这种方式从高温焦炉煤焦油中获得的组成可以如下:15%水、30%苯酚、12%邻甲酚、18%间甲酚、12%对甲酚、8%二甲苯酚和5%三甲基酚以及较高沸点的酚。

将粗酚产物共沸脱水并在真空下精馏成下列馏分:苯酚、邻甲酚、间-对甲酚混合物、二甲苯酚和苯酚焦油。由于间甲酚和对甲酚的沸点差异非常小(0.3°C),它们只能作为单一馏分获得,其中还含有少量的2,6-二甲苯酚和2-乙基苯酚。

 

  1. 碱性氯甲苯水解合成

水解工艺是生产高间甲酚含量的甲酚的重要工艺, 应用于全球最大的合成甲酚制造商(产量超过 30000 吨/年)——德意志联邦共和国某化工公司。

第一个反应步骤中,在氯化铁和二氯化二硫作催化剂下,1摩尔甲苯和1摩尔氯气生成1:1比例的邻氯甲苯和对氯甲苯的混合物。

CH3-C6H5 + Cl2 → CH3-C6H4 -Cl + HCI

在下一个反应步骤中,将该混合物用过量的氢氧化钠溶液在360-390℃和28-30MPa下水解。

CH3-C6H4-Cl + 2 NaOH→ CH3-C6H4 -ONa + H2O + NaCI

通过中和使得到的甲酚钠溶液中的甲酚得以释放,也可将在氯化过程中形成的盐酸用于此目的。该工艺可得到非常纯的甲酚,即不含其它类别化合物的产物,最终通过分离得到间甲酚。

 

上述两种工艺中,第一种煤焦油提取工艺总是无法避免产生2,6-二甲苯酚和2-乙基苯酚等变化无常的杂质,很难针对性检测,而氯甲苯合成工艺却可以做到目标产物的特定性。所以,直接将煤焦油来源的间甲酚按药典标准进行检测放行,而后作为医药用途使用的方法是危险的——它经常会含有质检报告上没有列出的莫名其妙的杂质让人抓不着头脑。因此,煤焦油工艺的间甲酚广泛作为粗化工品使用,而氯甲苯合成工艺的间甲酚却可以用于制药等对杂质要求极高的行业。

前面我们已经看到,氯甲苯合成工艺的第一步就是甲苯和氯气的反应,因此,该工艺产生的间甲酚有必要检测甲苯的含量——这也就是Hedinger公司的间甲酚CoA上列出甲苯含量的原因。

因此,当选择了一瓶德国Hedinger公司的间甲酚用于生物制剂的防腐抑菌时,我们知道,我们不必再为图谱上出现的不知姓名的小峰而殚精竭虑,我们已经选择了安全与稳定——Hedinger公司170多年高纯度化学品生产经验得出的质量源于设计的理念,使得Hedinger只使用氯甲苯合成来源的间甲酚。

Hedinger产品是诺和诺德、礼来、赛诺菲等世界胰岛素巨头公司的选择……

在中国,Hedinger品牌也在被比较中得到越来越多的认可从而被选择……

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